Prof. Dr. Masashi Yanagisawa, 1985 yılında Tsukuba Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olduktan sonra temel bilimlerde araştırmalar yapmak üzere aynı üniversiteden doktorasını aldı. Doktora çalışmaları sırasında vücutta damar kasılmalarına neden olup, kan basıncını artıran protein olan Endothelin’i bulması ile bir anda hayatı değişir. 1988 yılında Nature’da yayınladığı yayını ile o zamanki bilim camiasında adından çokça söz ettirir.

Nobel ödüllü bilim adamları Prof. Brown ve Prof. Goldstein’in yoğun davetleri üzerine tıp araştırmalarında dünyanın sayılı kurumlarından olan University of Texas Southwestern Medical Center’da çalışmalarını sürdürmek amacıyla Amerika’ya gider. Amerika’daki yıllarında Howard Hughes Medical Instiute (HHMI) gibi prestijli bir kurumda da kendisine yer verilir. Şimdiler de 2 yıl önce Tsukuba’da Japon hükümetinin sağladığı büyük bir finansal destekle kurduğu International Institue for Integrative Sleep Medicine (IIIS) ve Moleküler davranış genetiği merkezlerinde ekibi ile beraber çalışmalarını sürdürmektedir. 1988 yılında bulduğu Endothelin proteini adeta bilime yeni bir çığır açar ve yayını 10.000’ne yakın atıf alır. Bunun yanı sıra 1996 yılında önemli bir beyin protein olan Orexini aydınlatır. İşte böyle önemli bir araştırmacının buluş hikayelerini ve tecrübelerini öğrenmek amacıyla siz değerli Bilim.org takipçileri için kaçırılmaması gereken bir söyleşi gerçekleştirdik.

Mustafa Korkutata – Sayın hocam öncelikle kendinizden bize kısaca bahseder misiniz?

Ben Masashi Yanagisawa, 1985 yılında Tsukuba Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olduktan sonra klinik çalışmalara girmek istemedim, araştırma sahalarına girmek amacıyla yine Tsukuba’da doktoramı yaptım.  Doktoramı eczacılık bölümünde Prof. Tomo Masaki’nin rehberliğinde sürdürdüm. Başlangıçta danışmanımın çalışma sahası olan kas kasılmalarının biyokimyası ile igilendim. Doktoramın üçüncü yılında ise daha farklı şeyler denemek istedim. Temel olarak benim doktora tezim damar büzülmesine neden olan endothelin proteinin keşfi üzerineydi. Bildiğin gibi endothelin proteini damar kasılmalarında öncü roller oynamaktadır. Bu çalışmalarım sürecinde bu alanı daha çok tanıdım. İlk endothelin makalem 1988 yılında yayınlandı ve ben o zaman Tsukuba’da doktoramı tamamlamıştım. İki yıl daha 1990 yılına kadar Tsukuba’da kaldım. Daha sonra endothelin proteinin keşfi ile ilgili makalemin etkisi ile Teksas Üniversitesi Southwesten Tıp Merkezine (UTSMC) aşırı bir istekle çağrıldım. Bugün  bile hala oradaki poziyonumu sürdürüyorum. Aslında Teksas’a gitmemde 1985 yılında LDL algılayıcıları üzerindeki çalışmaları ile  nobel ödülü kazanmış Prof. Brown ve Prof. Goldstein daveti etkili oldu. Açıkçası o zamanlar bende bir süre Amerika’da  çalışmalar yapmayı düşünüyordum. Nobel ödüllü iki araştırmacıdan da bu daveti alınca karar vermek zor olmadı. Teksas’a gitmeden önce 1991 yılında bir süreliğine danışmanım Prof. Masaki Kyoto’ya geçtiğinden Kyoto’da  genç fakülte üyesi olarak çalıştım. Kyoto benim için Teksas’a gitmeden önce bir yıl gibi kısa süreli tecrübe oldu. Halen oradaki pozisyonumu da koruyorum. UTSMC zaten dünyada tıp araştırmalarında lider merkezlerden biri, oradaki pozisyonumun yanında bana Howard Hughes Medical Instiute (HHMI) gibi prestijli bir enstitüde de yer verildi. Bu gelişme çalışmalarıma daha fazla destek bulabilmek açısından çok harika bir olanaktı.

Hocam bildiğim kadarı ile araştırmacı bir aileden geliyorsunuz. Babanızda mide kaslarının aktivitesini inceleyen bir araştırmacıydı. Babanızın üzerinizdeki etkisinden bahseder misiniz?

Aslında babam ilk zamanlarda elektronik mühendisliği üzerine eğitim almış ama daha sonra tıp fakültesinde bir hocasının kendisini elektrofizyoloji çalışmalarını yapmak üzere davet etmesiyle alanını değiştirip tıp fakültesine geçmiş bir cerrahtır. Benim her zaman araştırmacı olma isteğime tabii ki katkıları oldu. Hiç unutmuyorum ilkokul yıllarımda onu deneyler yaparken ve teknik kitapları okurken izlerdim. Bu izlenimlerim benim üzerimde araştırmacı olma kararlılığımı artırdı.

Giriştede bahsettiğiniz gibi 1988 yılında çok önemli bir protein olan endothelin’in keşfini gerçekleştirdiniz. Bize bu keşfin arkasında yatan hikayeyi anlatabilir misiniz?

Daha önce belirttiğim gibi doktoramın ilk yıllarında hocamın çalışmasını takip ediyordum ve doktoramda üçüncü yılın başında bir yayın yaptık bu açıkçası doktoramı garanti altına almamı sağladı. Sonra hocamın çalışmalarını sürdürmeyi istemedim daha farklı şeyler, tıp ve patoloji alanları ile ilişkili çalışmaların içerisinde olmamı sağlayacak projeler geliştimeyi hedefliyordum. Bulunduğum bölüm eczacılık fakültesi olmasına rağmen kendi hocam biyokimya konuları ile daha yoğun ilgileniyordu. Bulunduğum çevrede araştırmacılar daha çok damar patolojisi  ile ilgili çalışmalar yapıyordu.Onlarla makale toplantılarına bir eczacılık fakültesi üyesi olarak katıldığımda gördüm ki endothel hücreleri üzerinde 1987 yılının öncesinde çok yoğun araştırmalar sürdülüyor ve çok gündemde olan bir konuydu. 1980 yılında  endothel hücrelerin gevşemesini sağlayan “EDRF” faktörü bulundu. 7 yıl sonra endothel hücrelerin gevşemesini sağlayan bu faktörün bir kimyasal olan nitrikoksit (NO) olduğu anlaşıldı. Nitrikoksit faktörünün bulunmasında bir gece öncesine kadar aklımda bu konu ile ilgili bazı şeyler vardı. Zaten o dönemde de damar farmakolojisi camiası endothel hücreler üzerinde yoğun mesai harcıyordu. Bir gün hocalarımızdan birinin Amerika’dan getirdiği damar biyolojisi adlı bir kitabı inceliyordum. Kitaptaki kısa bir paragraf endothel hücrelerine bağlı olan damar büzülmeleri ile ilgiliydi. Burada “EDRF” dışında büzülmelere neden olan farklı bir yapının olabileceğinden bahsediliyordu. Amerika’da deneysel biyoloji mitinginde sunulmuş iki tane yayının bu kitaba atıfta bulunduğunu gördüm ve hemen bu yayınlara ulaşıp okudum. Gördüm ki her iki yayında da Endothel hücre kültürlerinde  damarsal büzülmeyi sağlayan “EDRF” dışında farklı bir yapıdan da bahsediliyor ama çok net bir bilgi sunulamıyordu.

Prof. Masashi Yanagisawa kurucusu olduğu Tsukuba Üniversitesi WPI-IIIS’deki laboratuvarında

Sonra düşündüm ki belki biz bu kimyasal aktiviteye neden olan yapıyı aydınlatabiliriz. Bu çalışmayı yapabilmenin uygunluğunu düşündüm. O zamanlar tabi PCR gibi modern moleküler biyoloji teknikleri yoktu. O zamanki şartlarda moleküler klonlama büyük bir olaydı. Biyo aktif bir proteinin doku kültüründe saflaştırması konusunda uzman olan Prof. Kimura ile görüştüm ve bu konuda kendisinden eğitim aldım. Prof. Goto ise klasik bir farmakologtu, laboratuvarında her gün klasik damar-kas  büzülme deneyleri yapılıyordu. Deney sistemleri, protein saflaştıma teknolojileri hali hazırda Prof. Goto’nun laboratuvarında mevcuttu. Endothel hücre kültürlerini de başka birilerinden temin ettik ve bize sadece denemek kaldı, hem neden denemeyelim ki diye de düşündük. Gerçekten daha önce okuduğum iki yayındaki gibi benzer sonuçlar elde ettim ve belirtilenler gerçekten doğruymuş diye söylendim. Prof. Goto’da klasik bir farmokolog olarak diğerlerine göre kıyaslayınca daha önce bu tip bir aktiviteyi görmediğini belirtti bu beni bu konunun üzerine gitmekte daha bir cesaretlendirdi. Bunun büyük bir risk olduğunu biliyordum ama doktoramın daha önceki yayınımla garanti altına alınca bu riski göze alabilmek daha kolay oldu.  Bir takım hesaplamalar yaptım, o dönemde Prof. Kimura da bu konunun üzerine gitmem konusunda beni fazlasıyla cesaretlendirdi. Sonra 10 ml hücre kültürlerinin yerine  40- 50 lt  endothel hücre kültürleri yapmayı kararlaştırdım. Serumlu kültürlerin yanında serumsuz kültürlerde oluşturduk ve proje çok hızlı ilerledi. Mart ayında başlamamıza rağmen Temmuz ayında kültürde saflaştırdığımız proteinlerimiz vardı. Sanırım projenin bu kadar hızlı ilerlemesinde can alıcı nokta serumsuz kültürler de kullanmamızdı. Sonra bu proteinin aminoasit dizisini belirleyip uzun hikayeyi kısalttık. Bu proteini aktivitesinin yayınlardaki sonuçlar gibi olduğunu laboratuvar ve canlı koşullarda onaylamak için klonladık. Bu datalar çok hızlı bir şekilde pozitif sonuç verdi. Ben hazırladığım yayını Aralık ayında Nature’a yolladım. Yayın editöryal işlemlerin ardından  31 Mart 1988 tarihinde  yayınladı. Açıkcası bu tip ciddi bir buluşun 1 yıl gibi kısa sürede hızlıca sonuçlanacağını hiç tahmin edemezdim. Sonuç olarak bu yayın benim doktora tezimi oluşturdu. Bununla ilgili bir hikayemi anlatayım; prostoglandins’in keşfi ile 1982 yılında nobel ödülü alan Prof. John Vane, yayınımızı 1 Nisan’da görmüş ve bunun bir Nisan 1 şakası olduğunu düşünmüş. Bugün bu yayın 10.000’ne yakın atıf almış durumda.

Masashi Hocam bildiğim kadarı endothelin proteinin aktivitesini durduran 3 adet ilaç klinik alanda geliştirilmiş durumda, yakın gelecekte bizi endothelin tabanlı ne gibi tedavi yöntemleri bekliyor. Bu konu hakkında bir şeyler söylemek ister misiniz?

Gerçekten güzel bir soru.  2001 yılında endothelin blokeri ve endothelin algılayıcı blokeri ilaçlar Amerika’da FDA tarafından onaylandı. Ama maalesef bu ilaçların üzerinden 10 yıl geçmesine rağmen halen bu konuda daha etkili gelişmeler olmadı. Halen çok önemli ilaç firmaları endothelin blokerlerinin etkisinin böbrek problemleri olan şeker hastası ve normal şeker hastalarında  etkilerini, kistik fibrozis, damar spazmları gibi hastalıklar ve otoimmün hastalıklardaki endothelin blokerlerinin rolü ve tedavi edici yöntemlerini araştırıyorlar. Umarım yakın bir gelecekte bunların etkilerini daha net görebileceğiz.

Hocam günümüzde endothelin üzerine yapılan en önemli etkinlik hiç şüphesiz bu yıl 13.sü Tsukuba Üniversitesinin Tokyo kampüsünde düzenlenecek olan ve benimde katılmayı istediğim Endothelin konferanslar dizisidir. Bu konferanslar daha önce Avrupa, Amerika ve Asya’da seçkin üniversitelerde de düzenlenmiş. Bu konferans hakkında bir şeyler söylemek ister misiniz?

Bu gerçekten endothelin’in biyolojisine odaklanmış çok ciddi uluslararası bir konferans. Gerçekten sadece endothelin’e odaklanan bir konferansın hala sürdürülüyor olması harika bir şey.  Bu yıl Tokyo’da bu konferans ile  endothelin keşfinin 25. yılını kutlayacağız. Senin de belirttiğin gibi bu konferans Avrupa, Amerika ve Asya kıtasında sırasıyla düzenlenmekte. 10 yıldan fazladır endothelin üzerine üretilen ilaçlar etkisi ile bu konferansa sadece temel bilimlerden değil klinik alanlarda da çalışan araştırmacılar katılım göstermektedir. Bu gerçekten çok benzersiz, sadece bir sinyal proteinin üzerine düzenlenen bir konferans.

Masashi hocam endothelin genel olarak damar büzülmesi ile kan basıncını artıran bir protein olarak biliniyor. Ama bugün bu protein, böbreklerden, kaslara, beyinde ve hatta deride bile etkileri olduğu görülüyor. Merak ediyorum, endothelin geleceği hakkında görüşleriniz nelerdir. Acaba daha ne kadar alanı etkisi altına alabileceğini düşünüyorsunuz?

Vücuttaki birçok hücre endothelin algılayıcılarına sahip. Bu yüzden moleküler farmakoloji  alanlarında endothelin’in en önemli ürünü çok sayıda yayın çıkarmak diye espiri konusu bile oldu. Çünkü, deney sisteminizie endothelin’i uyguladığınızda neredeyse her zaman pozitif sonuçlar alıyorsunuz. Bu aynı zamanda işi biraz da kompleks yapıyordu. Çünkü endothelin’in fizyolojik etkilerinin moleküler farmakoloji sahasındaki ilişkileri halen çalışmaların sürdüğü ilgi çekici bir alan. Gelişim biyolojisinde endothelin etkileri daha belirgin. Bu anlamda ekibimle bulduğumuz en önemli bulgu endothelinsiz sinir krestlerin doğru şekilde gelişememesidir. Bu da bir takım sinirsel hastalıklara neden olmaktadır. Yetişkin fizyolojisinde endothelin etkisi halen tam aydınlatılamamış durumda. Bu nedenle bu alan hem ilginçlikler hem de komplekslikler ile doludur. Öte yandan farmakolojik olarak endothelin algılayıclarının bloke edilmesi kapsamsında ilaçlar geliştirilmekte. Endothlein, A ve B olmak üzere iki adet algılayıcıya sahip. A algılayıcısı damar kasılmalarında görevliken B algılayıcısı vücutta çok geniş etkiler oluşturmaktadır. Bu yüzden bazı araştırmacılar B algılayıcısının vücutta başka sorunlara neden olabileceği düşüncesi ile bloklanmasının iyi bir fikir olmayacağını belirtiyorlar. Bundan dolayı A algılyacılarını bloklayacak ilaçlar geliştiriliyor. Buna karşın bazı araştırmacılar hem A hem de B algılayıclarının bloklanmasının en doğru yaklaşım olduğunu düşünüyorlar. Günümüzde halen bu tartışmalar sıcaklığını korumaktadır.

Endothelin’in keşfinden 10 yıl sonra siz ve ekibiniz çok önemli bir beyin proteini olan Orexin’i keşfettiniz. Yaptığınız çalışmalarda orexin’i nakavtlanmış farelerin uyku bozuklukları yaşadıklarını tespit ettiniz.  Stanford Üniversitesinden bir grup araştırmacı orexin algılayıcılarını kodlayan bir gen bölgesini keşfettiler ve yayınlarında orexin algılayıcılarının sinirsel bir bozukluk olan narkolepsi ile ilişkisi olduğunu belirttiler. Bize orexin’in buluşu ve narkolepsi ile orexin algılayıcılarını tam olarak ilişkisi hakkında bilgi verebilir misiniz?

1996 yılında biz halen son hız endothelin biyolojisi hakkında çalışmalarımızı yürütüyorduk.  Bu çalışmaları yaparken endothelin en heyecanlı çalışmalarının klinik sahalara kaydığını farkettim.  Biz zaten endothelin’in gelişim biyolojisindeki önemli etkilerini o zamana kadar ayndılatabilmiştik. Biz aslında endothelin üzerinde sonsuza dek çalışmalar yapabilirdik ama ben buna ek olarak yeni şeyler ile ilgilenmenin de iyi fikir olduğunu düşündüm. Bu zamana kadar insan genom projesi devam ediyordu. Bu sürede birçok G-protein couple reseptörlerin (GPCR) genleri açıklandı. Bunların bir çoğunun ligandları aydınlatılamamıştı. Yapıdan genin GPCR’ı kodladığını anlayabiliyordunuz fakat ligandlarını bulamıyordunuz. Biz ligandları belirlenmemiş GPCR’lara orphan GPCR’lar olarak adlandırıyoruz.  Ben orphan GPCR’ların ligandlarının belirlenmesinin yeni bir sinyal yolunun aydınlatılmasında çok önemli gelişmeler sağlayacağını düşündüm.  1996 yılına döndüğümüzde ben ulaşabileceğim sayıda orphan GPCR’lerin cDNA’larına ulaşmaya çalıştım. Bir deney sistemi ile bu reseptörlerin aktivitelerini ölçmeye başladım. Sonuç olarak, Bir beyin dokusunda bu reseptörlerin bir aktivitesine rastladık. Bu aktivite diğer orphan reseptörlerine göre çok özellikliydi. Bu daha önce belirlenmemiş bir protein aktivitesini gösteriyordu. Genom projesi ilerlemesine rağmen bu küçük proteini keşfetmek kolay değilidi. Orphan GPCR analizleri yaptıktan sonra bunun orexin tarafından aktivite edilen reseptörler olduğunu bulduk. Başlangıçta orexin’in aydılatılması tamamen biyokimyasal süreçler ile gerçekleşti. Orexin, Endothelin’deki gibi herhangi bir biyolojik temelli deneylerle değil tamamen biyokimyasal bağlantılar ile bulunmuştu. Teknik olarak endothelin keşfinde kullandığımız yöntemleri kullandık.  Fakat buradaki problem bu yeni proteinimizi ne yaptığı hususunda bir bilgimizin olmamasıydı. Sadece bildiğimiz bu protein ve reseptörlerinin sadece beyinde bulunmasıydı.  Önemli olan kısım ise bu reseptörlerin beynin hangi kısmında bulunuyor olduğuydu. Bunun daha sonra hipotalamusta olduğunu anladık. Sonra orexin’ni  bir fareye enjekte etmeyi kararlaştırdık şaşırtıcı bir şekilde farenin daha fazla yemek yemeye başladığını gördük aynı zamanda aç bırakılan farelerde orexin mRNA’sının üretiminin hücrede arttığını gözlemledik. Bu anlamda 1997 yılında yayınlanan makalemiz orexin’in bir çeşit beyindeki yemek yeme merkezini düzenleyen bir protein olduğunu  belirttiyordu. Daha sonra bu hipotezimizi onaylamak adına genetik teknikler ile orexin’ni inaktif olmuş farelerin yemek yememe gibi bir davranış göstermesini bekliyorduk.  Fakat beklediğimiz gibi olmadı ve hayal kırıklığına uğradık. Sonra orexin’ni inaktif olmuş fareyi daha yakından izlememiz gerektiğini düşündüm. Açıkçası faremizin gece beslenen türe ait olduğunu anladık. Bu türün %90’nı geceleyin yeme davranışı gösteriyor. Bu yüzden fareyi geceleyin gözlemlememiz gerektiğini düşündüm. Bu amaçla bir gece görüş kamerası temin ettik ve faremizi tüm gece kayıt altına aldık. Açıkçası faremizin videolarını izlemek biraz sıkıcı olsada post-doc’larımızdan biri video kayıtlarında doğal olmayan bir şey tespit etti. Faremiz normal yeme ve hareket  davranışlarını gösterirken bir anda donuklaşıp ölü gibi bir hale geliyordu. Yaklaşık bir dakika sonra sanki hiç bir şey olmamış gibi tekrar aynı hareketliliğine kavuşuyordu.  Sonra bunun orexin proteini inaktif edilmiş tüm farelerde belli sıklıklar ile gerçekleştiğini normal farelerde ise bu tip bir davranışın olmadığını tespit ettik. Buna neden olan her neyse gerçekten önemli bir şey olmalı diye düşündük. Bunun başlangıçta bir çeşit epilepsi olabileceğini düşündük fakat daha sonra epilepsi olabileceğine yönelik hiçbir delile ulaşamadık. Bu bir çeşit uyanıklık problemiydi. Sonraki deneylerimizde orexin’i inaktif farelerin uykuda normal fazı pas geçip hemen rem fazına geçtiğini tespit ettik. Normalde normal fazdan sonra rem fazına geçilir. Rem uykusu fareler için 5 veya 10 dakikadır. İnsanlarda ise bu süre ortalama 90 veya 100 dakikadır. Bu farelerimiz uyanıkken direk rem uykusuna geçmeleri onların bir çeşit narkolepsi problemi yaşadıklarını gösteriyordu. Eş zamanlı olarak, Stanford üniversitesinde bir grup, köpeklerde narkolepsi sebep olan bir reseptörü kodlayan gen bölgesi buldular. Açıkçası bizim çalışmalarımız ve onların çalışması genetik bilmi açısında çok harika bir olaydı. Çünkü biz proteinden yola çıkarak narkolepsinin nedenine ulaşmışken, Stanford’daki grup da hastalıktan yola çıkarak bizim proteine ulaşmıştı. Bu farklı türlerde birbirini destekleyen sonuçlar orexin eksiliğinin narkolepsinin nedeni olduğunu bize kanıtlıyordu. Bundan bir iki yıl sonra Stanford ve UCLA’den araştırmacılar narkolepsi hastalarının hipotalamuslarında orexin üretici hücrelerin zarar gördüğünü tespit ettiler. Ayrıca, beyin sıvısında da orexin proteinlerine rastlanılmadığı da belirtiliyordu.

Sonuç olarak narkolepsi hastalarının %95 gibi büyük bir oranında orexin eksikliğinden kaynaklandığını gördük. Böyle ciddi bir uyku hastalığının tek bir sinyal proteininde kaynaklandığını öğrenmek bizim için heyecan vericiydi. Esasen bakarsanız şeker hastalarındaki insülin eksikliğine benzer bir durumla karşı karşıyaydık. Eğer öyle ise narkolepsi hastalarına dışardan orexin verildiğinde bu hastalığın tedavi edilmesi beklenirdi. Ama orexin bir sinir ileticisi proteiniydi ve büyük çoğunlukta akson uçlarında bulunur. Biz de bu hipotezlerimizi gözlemeleyebilmek için genetik teknikler kullanarak insana çok yakın narkolepsik karakter gösteren farelerde orexin üretimi sağladık. Bu hastalığın tedavisinde teorik çözümler oluştursa da gerçekte orexin gibi bir sinir proteinin beyindeki kan bariyerini geçemediğinde kesin çözüm oluşturmuyordu. Günümüzde halen bu çalışmalar devam etmekte ve bu problemi çözüp orexin eksikliğine çözümler oluşturabilecek ilaçlar geliştirilmeye çalışılmaktadır. Biz de laboratuvarlarımızda bu çalışmaları proje ortaklarımızla sürdürmekteyiz.

Bunu yanı sıra orexin reseptörlerini bloke ederek bu problemin çözüleceğini düşünen ve bu yönde çalışmalar yapan gruplar da mevcut fakat ben bunun doğru bir yaklaşım olduğunu düşünmüyorum.  Çünkü narkoleptik hastalarda uyku kalitesinin çok kötü olduğunu biliyoruz. Temel olarak, Narkolepsi uyku ve uyanıklık arasındaki geçişlerin bozulmasından kaynaklanan bir rahatsızlıktır. Yani gün içerisinde uyku basmalarına maruz kalınırken gecede uykuda sürekli uyanma gibi bir problemle karşı karşıyayız. Bu ileri düzeyde halüsünasyonlara da neden olabilecek acı verici bir rahatsızlık. Aslında bunlar rem uykusuna anormal bir şekilde girilmesi ile alakalı gelişmeler. Rem uykusunda bir kişinin tüm kas sistemleri bir süreliğine işlev görmez hale gelir. Onun için bu periyotta kişinin yatakta olması gereklidir. Tüm bunları düşündüğümde orexin reseptörlerinin bloke edilmesinin gerçek stabil bir uyku için yeterli olmadığını düşünüyorum. Ama buna rağmen bu tekniğin yüzde seksen oranında sonuç verdiğini de biliyorum. Zaten şu anda günümüzde kullanılan bütün uyku ilaçlarının tek bir fonksiyonu var o da; GABA-A reseptörlerini bloke etmektir.  GABA merkezi sinir sistemini inhibite eden ve her yerde olan ana sinir iletici proteinlerindendir. Bu uyku ilaçları sonuç olarak sinir hücrelerinizi bloke ederek aktivite göstermektedirler.  Ama orexin bazlı ilaçlar ise daha spesifik çalışabilecek ve uykunuzun daha stabil hale gelmesini sağlayabilecektir. Herkes orexin bazlı ilaçların tam anlamı ile hayata kazandırılmasını umuyor.

Masashi  Hocam, şu ana kadar orexin proteinin beslenme ve uyku olmak üzere beyinde iki önemli fonksiyonu biliyoruz. Yakın bir zamanda daha farklı fonksiyonlar ile de karşılaşabilir miyiz?

Oreixin’in beyinde şu an bilinen en önemli fonksiyonu uyku ve uyanıklık düzenleyicisi olmasıdır. İkinci olarak yeme sistemindeki düzenleyici rolünü biliyoruz. Üçüncü olarak da birçok yayında belirtildiği gibi uyuşturucu bağımlılarının, bağımlılıklarından kurtulabilmesi için anahtar protein olabileceği düşünülmektedir. Endothelin’den farklı olarak orexin’in fizyolojik özellikleri çok iyi biliniyor.

Hocam orexin blokerlerini anlatırken beyin-kan bariyerinin bu anlamda en önemli sorun olduğunu belirttiniz bu sorunun nasıl çözüleceğini düşünüyorsunuz?

Aslında bu tamamen bir biyokimyasal olgu. Beyin-Kan bariyerinin geçirgenliğini seçici hale getirmek için kimyasal bazda ciddi çalışılmalar yürütülmekte en iyi sonuçu alana kadar bu deneyler sürdürülmelidir. Yakın bir zamanda bu anlamda güzel gelişmeler bekliyoruz.

Hocam bildiğimiz üzere orexin gibi sinir proteinleri genelikle kırk aminoasitten az bir zincire sahipler. Aynı zamanda bu proteinler hücre üzerindeki reseptörlere bağlanarak aktivite gösteriyorlar. Halen bir çok reseptöre bağlanan proteinler  tam olarak aydınlatılmış durumda değil. Siz ve ekibiniz bu proteinleri belirlemek için tersinir  farmakoloji olarak adlandırdığınız yeni bir teknik geliştirdiniz. Bu teknikten bize kısaca bahsedebilir misiniz?

Klasik farmakoloji yöntemlerinde öncelikle protein tespit edilip reseptöre gidilir bizim geliştirdiğimiz teknik ise reseptörden proteine gitmemizi sağlıyor. Bu nedenle tersinir farmakoloji olarak adlandırıyoruz.

Şu an International Institue for Integrative Sleep Medicine (IIIS)’dayız. Bu enstitüyü kurmanızı ve Amerika’dan geri dönmenizi ne sağladı?

Bundan 4 sene önce grubumuz bir projeden devlet desteği aldı bu gerçekten çok ciddi bir destekti. Uyku genetiğini çözmeye yönelik projeler geliştirildi. Ben de o zamanlar Tsukuba’da bu kapsamda bir laboratuvar açmayı kararlaştırıldım. O zaman Tsukuba Üniversitesi’nin rektörü Prof. Yamada, Japon hükümetinin araştırmada mükemmeliyet merkezleri açmak için geliştirdiği “wpi” programlarına üniversitemiz adına başvurdu. O zamana kadar nasıl bir merkez açmalıyızı hep düşündük ve uyku tıbbı üzerine Japonya’da ciddi bir araştırma merkezinin olmadığını, Avrupa ve Amerika’daki merkezlerin ise klinik tabanda kurulduğunu, daha sonra temel bilimlere indiğini görünce arkadaşlarımla toplantılar yapıp  basit temel bilimler eksenli ve daha sonra klinik alanlara hitap edebilecek uyku tıbbı merkezini kurmayı kararlaştırdık.

Hocam bu alanın güçlü ve zayıf taraflarından bize bahsedebilir misiniz?

Bu alanın en zayıf tarafı gerçekten halen hakkında henüz çok şeyin belirsiz olmasıdır. Uyku biyolojisi büyük bir sır olarak günümüzde de bu sırrını korumaktadır. Birçok uyku hastası olduğu için bu alan klinik anlamda çok büyük bir yer kapsamakta ve büyük ekonomiler dönmektedir. Fakat temel bilimlerde maalesef henüz bu alan çok çok yeni. Biz uykunun genetiksel sırlarını çözmeyi amaçlamaktayız.

Bu merkezde ekibinizin odaklandığı noktalar nedir?

Kısacası uyku üzerine genetiksel bir tarama yapmaya odaklanmış durumdayız. Şu ana kadar altı binden fazla fareyi gözlemledik ve hali hazırda uyku bozukları ile ilgili bir takım genlere ulaştık. Bu gelişmeler daha hikayenin başını oluşturmaktadır bu anlamda çok heyecanlı bir noktadayız. Bunun yanısıra nörofizyolojik alanlar ile de ilgili çalışmalar yürütmekteyiz.

Yakın bir gelecekte uyku tıbbı ile ilgili en önemli gelişme ne olacak sizce?

Umuyorum birkaç yıla kadar bu genetik taramalarımızla ilgili basit ama yüksek etkili bir yayın çıkaracağız. Bunun bu alanı tamamiyle etkisi altına alıp alanın yönünü değiştireceğini düşünüyorum.

Bu alanda çalışmak isteyen birinde ne gibi özeliklerin olması gerektiğini düşünüyorsunuz?

Dediğim gibi bu alanın temel bilimlere inmesi herkes için çok yeni dolayısıyla henüz çok moda değil.  Benim önerim araştırmacıların modayı takip etmek yerine kendi yollarını çizip, istedikleri gelişmelere odaklanmaları gerektiğidir. Ancak o şekilde yeni ve etkili bir buluş geliştirebilirler ve etkili bir araştırmacı olabilirler.

Son olarak genç araştırmacılara ve Bilim.org okurlarına neler önerirsiniz?

Herkesin yaptığını yapmak, herkesin attığı adımları atmak ve modayı takip etmektense özgün ve emsalsiz bir yol çizmelerini, farklıyı denemelerini, inandıkları ilgilere yeni bir örnek olabilmelerini önerim. Modayı takip edip yayınlar basmak çoğu zaman yeni, etkili ve ilgilendiğiniz konular ile ilgili akışı değiştirecek sonuçlara, buluşlara veya gelişmelere sizi ulaştırmaz.

Masashi Hocam hem bu güzel faydalı söyleşi için hem de vaktinizi bize ayırdığınız için çok teşekkür ederiz.

Mustafa Korkutata( Sağda), Prof. Masashi Yanagisawa ile WPI-IIIS’deki çalışma ofisinde

Referanslar:

1: Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K. Masaki T. “A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.”
Nature 1988;332:411–415.
2: Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M (1998). “Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior”. Cell 92: 573–85.